Das Histamin im Organismus stammt aus der Eigensynthese und der Nahrung. Es fungiert wie die anderen biogenen Amine unter anderem als Gewebehormon, als Neurotransmitter und übernimmt eine Rolle als Mediator beim Auftreten von immunvermittelten, allergischen Reaktionen. Haben die Amine ihre Aufgaben erledigt oder es sind zu viel da, werden sie abgebaut. Das bekannteste beteiligte Enzym heißt Diaminoxidase, kurz DAO. Stehen nicht ausreichend Enzyme zur Verfügung, verlangsamt sich der Histaminabbau. Infolgedessen zeigen sich die geschilderten Symptome. Neben einem Enzymmangel gibt es weitere mögliche Ursachen, was die Diagnostik erschwert.
Wissenschaftlich unklar ist, ob eine Bestimmung der DAO-Aktivität zur Diagnose beiträgt. Auch die Bestimmung der Histaminkonzentration im Plasma ist umstritten, weil höhere Werte nicht immer Beschwerden auslösen. Eine Diagnose per IgE-Bestimmung ist nicht möglich, da die Histamin-Unverträglichkeit keine immunvermittelte Allergie ist. So bleibt die orale Provokation das zuverlässigste Diagnoseverfahren. Nach einer Phase mit histaminarmer Ernährung erfolgt die stufenweise Provokation mit einem Histaminpräparat – alles unter ärztlicher Leitung.